介质研磨法介质研磨法是先将药物与加有稳定剂的分散介质（例如氧化锆珠）混匀，再一起放入介质研磨机的研磨室内，研磨机快速运转，使药物粒子与氧化锆珠研磨介质、研磨室内壁、药物粒子之间发生猛烈的碰撞，从而得到纳米级别的药物粒子。混合物中的小颗粒药物粒子通过滤网进入再循环室，大颗粒和研磨介质则留在研磨室内。

在循环室内的药物粒子一旦达到所需的纳米级别就被取出，否则应继续用氧化锆珠研磨。研磨介质一般为高交联聚苯乙烯树脂、超致密陶瓷介质、玻璃珠  、氧化锆珠或赛诺的氧化钇稳定的氧化锆珠。研磨介质的尺寸及数量、研磨速度、研磨时间等因素大都会影响药物粒子的粒径  。

应用介质研磨法制备出平均粒径为165nm的阿奇霉素纳米粒子，研磨前后药物的晶型和化学结构没有明显改变，纳米晶的溶出速率明显增大，在10min时，以十二烷基磺酸钠（SDS）为表面活性剂的纳米晶的累计溶出率可达到75％，是同一时间原料药溶出量的7.5倍左右；在45min时纳米晶可基本完全溶解，而同样条件下原料药平衡时的溶出总量仅为其21％左右。

采用介质研磨法制备尼莫地平纳米混悬剂，粒径为（261.2±5.7）nm，X射线粉末衍射和差示扫描量热分析结果显示纳米冻干粉中药物晶型状态没有改变，但与原料药相比，纳米冻干粉的饱和溶解度提高了近60倍。本法具有适用范围广、制备过程简单、适用于工业生产、所制粒子粒径分布窄、制备过程温度可控等优点。缺点是在研磨过程中有可能混入一定量的研磨介质，用药后，可能会产生严重的不良后果，所以该法不适用于制备注射用纳米混悬剂，已上市的基于介质研磨法的纳米晶药物都是口服给药。

在工业化大生产中，为了获得平均粒径小于200nm且分散均匀的分散体系，研磨时间一般为30～60min  。在现有的研磨介质中，赛诺氧化锆珠在研磨的过程中造成的污染较小，而且在长期研磨的情况下，氧化锆珠的损耗比较低，所以长期使用还可以节省不小的成本，尤其是在使用量比较大的情况下，效果更显著。一般应根据药物性质、球磨机的线速度及运行时间来选择经济有效的尺寸和规格。