连续工艺热熔挤出机24mm

无论制药行业还是学术界，都认为HME正在成为一项创新性药物传递技术。HME技术是一项多学科交叉的先进技术，将工程技术和药学创造性地衔接起来进行药物传递研究。热熔挤出技术具有如下优点：

连续工艺

更少的工艺步骤

可重复性高

无溶剂

可在线监测

低的固定投资

热熔挤出具有的多单元操作(输送、熔融、混合、脱挥和泵送)并可在线监测，符合FDA鼓励的PAT Initiative连续工艺，因此应用潜力巨大。

传统间歇法制药工艺包括高速湿法制粒、喷雾干燥制粒和流化床制粒等，较之HME技术，具有如下无可避免的缺点：

批次之间的波动风险要求特别严苛的控制程序

成分改变的次序和方法

加入黏结剂的技术和时间

批次结束的时间点

产品开发阶段即需大型设备以避免放大的风险

(昂贵的)API的用量很大

难以在生产设备上生产少量样品

从设备放大和占地空间的角度对HME技术与传统间歇法比较可知，HME具有占地空间小，放大较易的优势，如图3所示。

HME技术与传统间歇法在空间利用和工艺放大方面的比较

图3 HME技术与传统间歇法在空间利用和工艺放大方面的比较

从工艺过程可重复性的角度对HME技术与传统间歇法比较可知，HME技术制备的药物粒径大小的波动大幅下降，即可重复性大幅提高，如图4所示。

HME技术与传统间歇法的工艺可重复性比较

图4 HME技术与传统间歇法的工艺可重复性比较

热熔挤出制药领域的应用

热熔挤出技术在制药领域的应用主要有提高药物的溶解度和生物利用度，制备缓控释或迟释制剂，制备定位释放制剂，非胃肠道贮库和局部药物传递系统和掩盖API的不良味道。

提高药物溶解度和生物利用度

生物制药分类系统(biopharmaceuticalclassificationsystem, BCS)根据药物在水中溶解度和在肠道内渗透性的不同，将药物分为4类，如图5所示。其中，Ⅱ类和Ⅳ类药物的溶解性均较差，而目前40%的在售、80%～90%的在研药物均被归于Ⅱ类和Ⅳ类，因此该类药物溶解度的提升对于改善其吸收意义重大。同时，正处于开发阶段的BCS II类和IV类API仍将不断增长，如图6所示。

要提高难溶性药物溶解度，需对药物进行前处理，常用方法有化学法和物理法两种。在药剂学研究中，以物理法最为常用。常用的物理法中微粉化技术和固体分散技术最为常用。药物微粉化以后，表面自由能大，有自发聚集的趋势，降低了微粉化效果。因此，固体分散技术成为改善药物溶解度的首选技术。但传统固体分散技术中，溶剂法污染环境且使用的有机溶剂很难除尽;喷雾(冷冻)干燥法工艺费时和成本高。作为目前较为先进的固体分散技术，HME技术通过优选载体，可以使药物以无定形状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中，使药物和载体达到分子水平的混合，能够明显提高药物的溶解度。

靶向制剂的研究中。Cassidy等使用热熔挤出技术，考察以Eudragit S100为载体，制备含有光敏剂治疗药物的结肠靶向制剂，该靶向制剂能够在结肠部位较好地释放光敏剂，对结肠部位耐药菌引起的疾病具有较好的治疗作用。 Miller等以EudragitL100-55为载体、卡波姆974P(20%或40%)为稳定剂，采用HME技术制备非晶态伊曲康唑固体分散体，并进一步制备了肠溶靶向制剂，该制剂将药物靶向运输到小肠部位，提高抗真菌治疗效果。研究结果表明，该制剂具有肠溶性能并减缓药物在酸性条件下的释放，显著增加伊曲康唑在小肠的靶向吸收。