PLA植入微球颗粒大小在线乳化如何控制

微球药物是指药物溶解或分散在成球材料中，形成的骨架型微小球形或类球形微粒，其粒径范围一般在1-250um，可以供口服、注射、滴鼻或皮下埋植使用。

与普通剂型相比，微球包裹药物后具有掩味、提高药物的稳定性、减少药物对胃肠道的刺激、液体药物固体化便于应用与贮存、缓控释和靶向给药等优点。借助特定高分子材料的生物降解性和降解时间的可控性，微球给药可以实现超长时间的缓控释作用，并使药物浓集于靶区，可以实现提高药物疗效、降低其不良反应和延缓给药周期，提高用药顺应性。

按制备微球所采用的材料不同，可以分为合成高分子材料、天然高分子材料和无机材料3大类1。

1、合成高分子材料

常用的合成材料，主要为已被美国FDA批准的可安全药用的聚酯类材料，包括聚乳酸（polylacticacid,PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid,PGA）、聚乳酸羟基乙酸共聚物（poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA）和聚己内酯（Polycaprolactone,PCL）等。其中，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被广泛应用在缓控释注射给药系统。

（1）聚乳酸

PLA是以速生资源玉米为主要原料，经发酵制得乳酸，再经乳酸缩合得到的直链脂肪族聚酯，是第一批通过美国食品药品监督管理局认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典的可生物降解材料。PLA因具有良好的生物相容性、可生物降解性，已成为医用材料领域中最受重视的材料之一，被广泛应用于手术缝合线、骨固定器、药物缓控释系统以及组织工程支架等领域²。自从1996年，研发的适用于前列腺癌和子宫内膜异位症的亮丙瑞林PLA微球被FDA批准后，陆续有不少以PLA为载体的缓释制剂上市，PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制剂研发领域的热点。

以PLA为载体材料制备微球时最常用的方法是复乳(W/O/W)法。然而，载有亲水药物，尤其是低分子亲水药物的微球仍面临两个主要问题：低载药量和突释行为。导致这两大问题的原因有药物的迁移、微球的多孔结构和药物在聚合物基质中的不均匀分布等。

PLA多孔微球因其相互连接的内部孔道和高比表面积，且药物可以通过溶液浸渍法整合到多孔微球上，从而避免了剧烈的制备条件导致药物的失活，因此非常适宜于蛋白多肽类药物的载药。但单独使用PLA制备多孔微球时，常需加入致孔剂，如四氢呋喃、油酸钠、普朗尼克等，同时去除致孔剂耗时长，也给大生产带来不必要的困难。将PLA衍生化采用两亲性聚合物mPEG -PLAA代替疏水性的 PLA，用二氯甲烷作为油相，开发出一种无需加入传统致孔剂的制备方法，所得微球形状规则，平均直径为9.82um，微球内部孔隙的平均直径为4.1nm3。

  方案一： 原料：油相，固体 A：10g，二氯甲烷 50ml 水相，固体 B：20g，水 2kg 先将固体 A 和二氯甲烷，搅拌溶解；固体 B 和水升温至 90℃，搅拌溶解，充分溶解后 降温至 10-15℃。待用。 设备配置：2P,2G,4M,三级乳化机，双入口 转速：5000 转 实验步骤：⑴先将水相加入到真空罐中，开启真空罐里搅拌（刮壁），转速 50 转左右， 通循环冷却水，降温至 10-15℃。⑵温度降至 10-15℃后，开启乳化机，进水相，打循 环，从另一入口开始缓慢的加入油相，约 3min 加完。⑶5000 转，循环 30min。⑷抽 真空，2 小时。⑸过滤，干燥 

方案二： 原料：油相，固体 A：10g，二氯甲烷 50ml 水相，固体 B：5g，水 2kg 先将固体 A 和二氯甲烷，搅拌溶解；固体 B 和水升温至 90℃，搅拌溶解，充分溶解后 降温至 10-15℃。待用。 设备配置：2P,2G,4M,三级乳化机，双入口 转速：3000 转 实验步骤：⑴先将水相加入到真空罐中，开启真空罐里搅拌（刮壁），转速 50 转左右， 通循环冷却水，降温至 10-15℃。⑵温度降至 10-15℃后，开启乳化机，进水相，打循 环，从另一入口开始缓慢的加入油相，约 3min 加完。⑶3000 转，循环 15min。⑷抽 真空，2 小时。⑸过滤，干燥 

方案三： 原料：油相，固体 A：10g，二氯甲烷 50ml 水相，固体 B：5g，水 2kg先将固体 A 和二氯甲烷，搅拌溶解；固体 B 和水升温至 90℃，搅拌溶解，充分溶解后 降温至 10-15℃。待用。 设备配置：2P,2P,2P,三级乳化机，双入口 转速：1500 转 实验步骤：⑴先将水相加入到真空罐中，开启真空罐里搅拌（刮壁），转速 50 转左右， 通循环冷却水，降温至 10-15℃。⑵温度降至 10-15℃后，开启乳化机，进水相，打循 环，从另一入口开始缓慢的加入油相，约 3min 加完。⑶1500 转，循环 3min。⑷抽真 空，2 小时。⑸过滤，干燥 注意点：1、过程温度控制在 10-15℃ 2、油相缓慢加入 3、体系内前期有大量泡沫，抽真空时，注意真空度，防止倒吸。 待解决难点：1，定转子的粗细选择，怎样才能处理到适合的粒径（75 微米最佳） 2，油相的加入方式和时间 3，抽真空时，搅拌的速度

 通过不同的进料速度可以测得不同的颗粒大小