多肽药物缓释微球制剂及其制备方法

大多数的蛋白、多肽类药物，口服生物利用度很低，以致口服后不能产生 足够高的有效血药浓度，这类药物不能通过口服途径给药。皮下注射时由于体 内蛋白酶的存在，药物在体内的半衰期很短，需要频繁注射，增加了患者的痛 苦，降低患者依从性。

利用生物相容性可降解材料(例如高分子材料)包裹药物活性成分，制成 微球制剂，通过可降解的生物高分子材料在体内逐步降解来控制药物释放，维 持有效的血药浓度。然而，大多数微球制剂都存在很高的药物突释现象以及此 后的低释，造成血药浓度过高或者低于有效血药浓度。此外，在微球制剂生产 过程中很容易造成生物活性药物成分活性降低或降解，对于多肽类药物来说尤 其如此。因此，需要一种新的制剂和工艺来改善这类缓释制剂的突释及维持释 放期间的有效血药浓度。

用于制备载微球的方法很多，一般根据载体材料和药物的性质选择最优的方法，常规的微球制备方法有乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、 膜乳化法等。此外，还有许多新方法如盐析法、高压匀质法，新技术如纳米技术、微流控技术和超临界流体技术等1。

1、乳化-溶剂挥发法

微球制备最常用的方法是乳化-溶剂挥发法，其原理是将原辅料先分别溶于两种互不相溶的溶剂中，再通过机械振荡或超声乳化的方法制成乳剂，被分散成乳滴的液体为内分散相，分散乳滴的液体为外连续相，然后使内分散相溶剂在一定条件下挥发除去，成球材料析出，固化成微球2。

一种多肽药物缓释微球的制备方法，

(1)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸溶于有机溶剂中，形成浓度为 100～800mg/mL的溶液；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乙交酯∶丙交酯 ＝15∶85～90∶10，所述聚乳酸-羟基乳酸共聚物的分子量为2000～65000；所述聚乳 酸的分子量为4000～50000；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、 丙酮、乙酸、乙腈中的一种或几种；

(2)分别按10～500mg/ml和10～200mg/ml的浓度，将多肽药物和保护剂溶 于无菌水中，得到多肽药物溶液，所述保护剂为糖、糖醇类、蛋白类、无机盐、 高分子稳定剂中的一种或几种；

(3)按体积比为1∶5～50将步骤(1)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液或聚乳酸溶 液与步骤(2)的多肽药物溶液混合，搅拌至形成均一、澄清、透明的混合液；

(4)配制含0.5～5wt％稳定剂的油相，所述油相选自大豆油、花生油、玉米 油、芝麻油、矿物油、二甲基硅油、棉籽油、橄榄油、椰子油、橘油、脂肪烃、 环脂烃或芳香烃中的一种或几种；所述稳定剂选自卵磷脂、span80、单硬脂酸甘 油酯或双硬脂酸聚甘油酯；油相作用是作为乳液连续相，为了保持乳液两相稳 定，油相中需加入一定量的稳定剂。稳定剂的含量影响最终微球粒径的大小。 稳定剂含量越高，乳化时形成的乳滴越小，最终得到的微球粒径越小。

(5)按体积比1∶2～50将步骤(3)的混合液与步骤(4)的油相均质形成O/O型乳 液；形成乳液的方法有机械搅拌(时间3～15min)、高压均质或高剪切均质等。 两相比及两相间的表面张力影响最终微球粒径大小。有机相与油相体积比越大， 对应得到的微球粒径越大。

(6)挥发步骤(5)的乳液除去有机溶剂，待有机溶剂完全挥发干净后，离心收 集微球，加入环己烷洗涤，除去微球中残留的有机溶剂，把收集到的微球放入 真空冷冻干燥器干燥4～10h，得到多肽药物缓释微球制剂，置于-20℃保存。

关键影响参数：

油水比

表面活性剂类型

表面活性剂浓度

微球分子量大小

不同设备及转速影响

此法具有包封率高、操作方法简便、重现性好、无需特殊设备等优点，但易受所包载药物的理化性质等因素的影响。根据乳剂类型不同通常又可将其分为单乳法（O/W、W/O）和复乳法（W/O/W、O/W/O）两大类，单乳法常用来包载水不溶性药物，而复乳法则用来包载水溶性且性质不太稳定的药物。

多肽药物缓释微球制剂及其制备方法    单乳法（O/W、W/O）和复乳法（W/O/W、O/W/O）两大类，单乳法常用来包载水不溶性药物，而复乳法则用来包载水溶性且性质不太稳定的药物