用近红外光谱控制颗粒制剂的包衣过程 

监测微丸包衣过程 

在制药工业中，许多颗粒制剂通过包衣实现药物或活性药物成分（API）的缓释或控释，一 个典型且广为人知的例子是奥美拉唑。本文将讨论这些缓释制剂，以及如何利用近红外光谱 （NIR）在包衣过程中优化释放时间和效价分析。 

成丸过程与传统分析 

在改性释放剂型的成丸过程中，正确施加包衣（例如用于防止胃消化或降解的肠溶包衣）将决定药物随后的疗效以及药物的 mg/API 释放时间。因此，在整个过程中需进行控制，以确保质量并实现预期的药理作用。 

目前，这种控制是在包衣过程中从包衣设备在不同时间取样，并在实验室使用高效液相色谱（HPLC）或液相色谱以及溶出试验进行分析，以证明活性成分的释放令人满意。这两种方法都需要在分析前进行样品制备，需要专业人员和耗材（材料），此外溶出试验的时间较长（数小时），其主要目的是确定药物的生物利用度，即给药后进入体循环的药物相对量以及进入的速率。 

因此，传统分析的主要问题是获得结果耗时较长，无法在出现故障时及时纠正包衣过程；或者在频繁停止过程进行取样的情况下，存在半成品质量被改变的风险。 

一种替代且非常有效的工具是近红外（NIR）技术，它允许实时监测包衣过程，因为每个微丸的光谱特征可与其包衣条件、剂量和释放时间相关联，无需依赖传统方法。 

开发用于预测释放时间和效价的 NIRS 方法 

为了开发实时测定释放时间以及在 1、4 和 7 小时释放的效价（mg API/g 微丸）的预测模型，我们与一家主要的西班牙制药实验室以及由 IRIS Technology Solutions S.L.制造并销售的便携式近红外光谱分析仪 Visum Palm™协同工作。 

实验室提供的数据包括两种药物多个批次的近红外光谱：一方面是抗组胺药（因保密原因称为“DS”），另一方面是维生素 B6 的一种形式（同样因保密原因称为“PH”）。在这两种情况下，活性物质都是构成载体微丸包衣的一部分。 

微丸的光谱在包衣过程的不同时间采集，包括湿样和干样，同时相应样品进行常规分析，以确定药物在 1、4 和 7 小时的释放以及效价（mg PI/g）。 

基于光谱数据开发的预测模型表明，采集光谱时无需干燥样品——因此可直接在湿样上进行控制，节省时间和操作——并且近红外光谱与效价以及 1 小时、4 小时和 7 小时的释放时间之间存在明确关系，如下文所示。 

PH 化合物——包衣过程与近红外光谱 

表 1：PH 包衣过程不同阶段样品的 1、4、7 小时释放及效价预测模型质量参数。*符号表示模型是使用每个样品重复的平均近红外光谱构建的。

图 1：PH 的回归曲线

a) 所有样品； 

b) 批次 1、3、4 和 7； 

c) 批次 1、3、4 和 7 的平均光谱； 

d) 批次 7。 

DS 化合物 

表 2 显示了湿 DS 样品分析模型的质量参数。同时研究了所有样品：批次 6、8 和 10 的样品一起，以及批次 6 单独研究。选择批次 6、8 和 10 进行多批次研究是因为它们的样品数量最多。此外，选择批次 6 进行单独分析是因为它包含最多具有案例研究最佳释放参数的样品。

表 2：DS 包衣过程不同阶段样品的 1、4、7 小时释放及效价预测模型质量参数。 

图 2 显示了活性物质 DS 研究得到的回归曲线。DS 模型的质量参数值总体显示良好相关性。需要注意的是，使用不同批次数据时误差会增加，这可能是因为每个批次的工艺条件不同，数据来自生产过程的开发与调试阶段。7 小时释放的预测比其他参数差，可能是因为在许多情况下释放过程在该时间之前已结束。 

图 2：DS 的回归曲线 

a) 所有样品； 

b) 批次 6、8 和 10； 

c) 批次 6、8 和 10 的平均光谱； 

d) 批次 6。

干样预测

表 3：DS 批次 6 和 PH 批次 7 干样预测模型的质量参数。 

PH 和 DS 单个批次干样的预测模型显示良好相关性。需要注意的是，预测误差是由于使用的验证样品较少。

图 3：干样回归曲线 

a) DS 批次 6； 

b) PH 批次 7。 

结论——包衣过程与近红外光谱 

近红外光谱与 1 小时、4 小时和 7 小时的释放时间以及效价之间存在明确相关性，对DS 和 PH 均如此，尽管对 PH 稍差一些。对于 7 小时释放，相关性似乎稍弱，可能是因为接近最大释放（释放平台期），或由于样品 pH 差异。 

不同批次的生产条件会影响该相关性的稳健性，这是一个固有的变异因素，因为样品来自生产过程的开发阶段（调试阶段），而非 NIRS 方法阶段。 

单个批次测试显示湿样和干样均有良好相关性。由于两种情况下结果相似，可以得出 

结论：干燥并非将所研究参数（释放时间和效价）与近红外光谱相关联所必需的。 

最后，从分析结果可以得出结论：近红外光谱可用于优化颗粒制剂包衣过程的控制，从技术角度来看，它是一种稳健且有证据支持的方法。然而，对于本文评估的所有情况，需在生产过程完全开发后建立最终模型。 

博盛瑞泰（北京）科技有限公司，专注工业过程分析（PAT）解决方案，是西班牙 IRIS TECHNOLOGY SOLUTIONS, S.L. 中国独家总代理，负责 Visum（维苏姆）系列产品国内市场、技术支持与售后服务。

主要产品包括手持式近红外分析（Palm）、在线近红外分析仪、工业在线拉曼分析仪（Visum Raman inline）、高光谱成像（HSI）、基于人工智能的图像分析技术（deepsight)、在线纳米粒度分析仪技术(NanoPAT)等产品。

IRIS 公司 2007 年设于巴塞罗那，深耕光子学与人工智能工业检测技术。我们依托原厂光谱与 AI 技术，提供手持式、在线式光谱及成像分析设备，服务化工、制药、食品、新材料等行业，助力企业实现生产实时质控，保障批次品质稳定，完成工艺数字化优化。

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